5 avances para aumentar las probabilidades de embarazo en mujeres mayores de 35 años
En pocos campos, como el de la medicina reproductiva, el paso del tiempo influye tanto en los resultados. Mientras existe tendencia a que las mujeres retrasen la edad de la maternidad por razones sociales, culturales y económicas (p. ej., entre 1990 y 2019 en Estados Unidos la tasa de mujeres de 20 a 24 años que dieron a luz descendió 43%), la biología es implacable: las probabilidades de concebir naturalmente cada mes descienden de 25% entre los 18 y 25 años a 15% entre los 30 y 34, 10% entre los 35 y 39 y a 5% entre los 40 y 44. Por otro lado, factores ambientales y del estilo de vida también están dejando una marca en la fecundidad humana, lo cual agrava el problema.[1]
En ese contexto, la industria de la reproducción asistida, que hoy propicia menos de 0,5% de todos los nacimientos en el mundo, podría crecer cerca de 50% entre 2021 y 2030, incrementando su participación no solo en países desarrollados.[2] ¿Cuáles son las herramientas emergentes o más consolidadas y los avances que ofrecen los centros especializados para aumentar las probabilidades de un embarazo y parto exitosos después de los 35 años? ¿Cuáles todavía deben recorrer un camino para confirmar sus promesas? A continuación se muestran 5 probabilidades (criopreservación, transferencia de embriones mosaico, inteligencia artificial, intervenciones sobre el microbioma y transferencia de un solo embrión) que además de otras estrategias, como la ovodonación y los vientres subrogados, amplifican las perspectivas de maternidad en ese rango etario o podrían hacerlo en el corto plazo.
1. Criopreservación
La criopreservación de embriones se convirtió en una parte importante de las técnicas de reproducción asistida para evitar embarazos múltiples, prevenir complicaciones maternas y fetales y reducir el costo del procedimiento. Los embriones se almacenan en nitrógeno líquido durante un periodo previamente acordado por la política del programa de fecundación in vitro y la paciente. Fuente: Michael Zysman/Dreamstime
La «congelación» rápida o vitrificación de gametos y embriones permite optimizar la transferencia en ciclos sucesivos o resguardarlos en el tiempo cuando la mujer decide posponer la maternidad o debe someterse a un tratamiento que afecta las gónadas, preservando la calidad y las probabilidades de éxito de un procedimiento de reproducción asistida que puede efectuarse muchos años después.
«Probablemente la vitrificación es la intervención que más ha cambiado en los últimos 15 años los tratamientos de fertilidad. Ahora damos por sentado que si en la primera transferencia de un embrión la mujer no se embaraza, los embriones subsecuentes tendrán las mismas posibilidades de producir un embarazo que si no hubieran sido congelados. Es algo fabuloso», señaló el Dr. Eduardo Castro Valderrama, ginecoobstetra especialista en fertilidad del centro REPROTEC, en Colombia, y actual presidente de la Asociación Latinoamericana de Medicina Reproductiva (ALMER).
En lo concerniente a la vitrificación de óvulos u ovocitos, lo ideal es hacerlo cuanto antes: «El secreto consiste en congelar óvulos buenos, los cuales tienen una relación inversa con la edad. Una mujer de 35, 37 o 38 años califica para congelar, pero el pronóstico no es el mismo», indicó el Dr. Sergio Pasqualini, fundador de Halitus Instituto Médico, en Buenos Aires, Argentina, quien acaba de recibir un reconocimiento por su trayectoria de más de 40 años por la Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva (SAMER). Sin embargo, la probabilidad de éxito no es despreciable después de los 35. Según un estudio sobre 543 pacientes asistidas en un centro de fertilidad de Nueva York, Estados Unidos, 51% de aquellas que congelaron óvulos entre los 27 y 37 años logró dar a luz al menos 1 recién nacido vivo, proporción que disminuyó a 34% entre quienes lo hicieron por primera vez entre los 38 y 40, y a 23% para quienes lo hicieron entre 41 y 44 años.[3] Una probabilidad menor, pero no insignificante.
Por otra parte, la edad no es la única variable que influye, sino también la cantidad de óvulos que se pueden recoger después de la estimulación. En el mismo estudio neoyorquino aquellas pacientes que congelaron óvulos por primera vez entre los 38 y 40 años y luego descongelaron entre 1 y 9 tuvieron una probabilidad de embarazo y parto exitosos de 23%, pero la proporción creció a 37% y 48% si dispusieron, respectivamente, de 10 a 14 o de más de 15 óvulos. «Hay mujeres de 38, 39 o 40 años que pueden producir un muy buen número de óvulos, por lo que tienen buenas posibilidades y hay otras más jóvenes que pueden producir un número reducido», resumió el Dr. Castro.
Más incipiente es la criopreservación de tejido ovárico, por ahora limitado sobre todo a niñas preadolescentes o mujeres con ciertas enfermedades malignas. Pero en el futuro podría sumarse al repertorio de opciones para ampliar la ventana de fertilidad. El Dr. Kutluk Oktay, Ph. D., experto en fertilidad de Yale University, en New Haven, Estados Unidos, calcula que si se puede criopreservar el equivalente de un tercio de la corteza ovárica de una mujer antes de los 40 años el trasplante en la perimenopausia (incluso repetidamente por vía subcutánea bajo anestesia local) puede proporcionar suficientes folículos primordiales para retrasar la menopausia durante cinco años o más.
2. Transferencia de embriones mosaico
Junto con la vitrificación de embriones obtenidos mediante técnicas de reproducción asistida de alta complejidad, otra herramienta muy usada en las clínicas especializadas es el diagnóstico genético preimplantacional, cuyo objetivo principal es seleccionar un embrión con mayores posibilidades de progresar a un recién nacido sano después de ser transferido. El tipo de prueba que sirve a la mayoría de las personas cuando la edad avanza es aquel que evalúa la aneuploidía o alteración en el número de cromosomas, conocido con el acrónimo DGP-A o PGT-A. En ese aspecto los blastocistos que tienen algunas células normales y otras anormales se denominan «mosaico» y hasta hace poco los centros de fertilidad no los transferían por temor a que no fueran aptos para producir un embarazo a término y un recién nacido sano.
Pero desde mediados de la década pasada se empezó a observar que los embriones de «bajo mosaicismo» (p. ej., aquellos con menos de 50%, 40% o 30% de células anormales) podían permitir un embarazo evolutivo saludable e incluso lograr resultados clínicos comparables a los embriones euploides (cromosómicamente normales), aunque las publicaciones científicas más importantes datan de 2022. A partir de esa evidencia las guías internacionales ya no recomiendan que los laboratorios «enmascaren» el mosaicismo informándolo directamente como embrión aneuploide. En otras palabras: los informes ya no reportan solo el blanco y el negro, sino también el gris.
Este cambio de política puede ser particularmente ventajoso para mujeres en edad avanzada, en las que la reserva ovárica es baja y, por tanto, en la estimulación se extraen pocos óvulos. «Antes una pareja con todos los embriones anormales se quedaba sin transferencia. Hoy si la paciente no tiene ningún embrión cromosómicamente normal para transferir, pero tiene un mosaico de bajo grado, podría recurrir a un asesoramiento genético y evaluar si prefiere transferir ese embrión», manifestó Daniela Lorenzi, máster en biología molecular, especialista en genética reproductiva y asesora científica de Igenomix Argentina. En un estudio presentado meses atrás en el 38° Encuentro Anual de la European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE), celebrado en Copenhague, Dinamarca, Lorenzi y sus colaboradores analizaron una cohorte de 1.696 blastocistos de 553 ciclos de diagnóstico genético preimplantacional para aneuploidías en 17 centros de fertilidad argentinos y constataron que 30 pacientes (5,4%) sin embriones euploides tenían al menos un embrión en mosaico bajo, útil para transferencia.[4] Muchas de ellas tenían más de 35 años. Les apareció una oportunidad donde antes no habría habido ninguna.
3. Inteligencia artificial
EmbryScope, incubadora del tipo time-lapse que va monitoreando en tiempo real el desarrollo de un embrión, cuya calidad y potencial de implantación es luego analizado a partir de esos datos mediante algoritmos de inteligencia artificial. Créditos: Igenomix
La inteligencia artificial, definida como el campo que combina la informática y el conjunto de datos para permitir la resolución de problemas, tiene cada vez más aplicaciones en medicina. Y las tecnologías de reproducción asistida no son la excepción: «La incorporación de la inteligencia artificial en las clínicas de fertilización in vitro puede ser la próxima frontera en el camino hacia una medicina reproductiva personalizada con mejores resultados de fertilidad para los pacientes», vaticinaron en 2021 autores de Australia en la revista Reproduction and Fertility.[5]
Algunos papeles emergentes de la inteligencia artificial en este campo incluyen selección de espermatozoides y óvulos para fecundación in vitro o para vitrificación, sugerencia de un esquema de tratamiento específico (p. ej., de estimulación ovárica) y predicción de la calidad de los embriones cultivados en laboratorio, una tarea que tradicionalmente realiza el embriólogo mediante una evaluación morfológica diaria al microscopio y que puede facilitarse con el uso de cierto tipo de incubadoras, conocidas como time-lapse, que filman o fotografían de manera continua el embrión y monitorean su desarrollo. «No es necesario sacar el embrión de la incubadora y esto hace que sufra menos fluctuaciones de temperatura y de gases», destacó Lorenzi. Para ayudar en la selección de gametos y embriones los algoritmos de inteligencia artificial son entrenados para analizar de manera simultánea muchas variables morfológicas y morfocinéticas «que no se ven al ojo humano, incluso bajo el microscopio», grafican los especialistas. También integran información clínica de los pacientes y realizan los cálculos en menos de un minuto.
Una reciente revisión sistemática de 20 estudios sugiere que la inteligencia artificial puede proveer una evaluación de la calidad de los embriones más objetiva y precisa que embriólogos entrenados.[6] Sin embargo, todavía son limitadas las evidencias de que la utilización de esta herramienta se traduzca en una mayor tasa de embarazos y partos. «Se han realizado algunos estudios para evaluar estos algoritmos que no han demostrado beneficios y otros estudios que han demostrado pequeños beneficios. Estamos en el camino, pero sería importante que se documente qué tanto sirve», advirtió el Dr. Castro.
4. Intervenciones sobre el microbioma
Aunque hoy la microbiota sana en distintos órganos y tejidos se considera «un gran aliado contra la enfermedad», hasta la segunda mitad del siglo XX se creía que la cavidad uterina era estéril. Sin embargo, el advenimiento de técnicas modernas de secuenciación permitió comprobar que existen comunidades bacterianas en el endometrio y que los cambios en su composición podrían influir en la fertilización, la implantación, el embarazo y el desarrollo del embrión.[7] «Se ve una firma microbiana en las pacientes que logran la gestación, otra en las que no quedan embarazadas y otra más en las que abortan. Al conocer esta firma el microbioma puede analizarse y tratarse para estabilizarlo antes de la transferencia del embrión«, sostuvo en 2022 el Dr. Carlos Simón, Ph. D., ginecoobstetra y profesor de la Universidad de Valencia, en Valencia, España, así como en Harvard University, en Boston, y en Baylor College of Medicine, en Houston, ambos en Estados Unidos.
Lorenzi señaló que ahora se puede tomar una muestra de endometrio y analizar la presencia de patógenos relacionados con endometritis crónica o bajo éxito reproductivo (p. ej., de los géneros Bifidobacterium, Gardnerella, Prevotella y Streptococcus). También se valora la presencia de Lactobacillus, que parecen favorecer la implantación y los resultados del embarazo. Ese tipo de estudios se realiza sobre todo en mujeres con antecedentes de abortos reiterados y fallas de implantación. «Dependiendo de la bacteria que se detecte se va a recomendar un antibiótico específico y un tratamiento posterior con probióticos de Lactobacillus para restaurar también la microbiota».
El enfoque tiene una base lógica y suena prometedor. Sin embargo, la evidencia aún es insuficiente respecto del impacto real de intervenciones destinadas a abordar la disbiosis vaginal o endometrial en mujeres infértiles, concluyeron los autores de una reciente revisión española en Frontiers in Endocrinology.[8] El Dr. Castro citó un estudio prospectivo aleatorizado en mujeres con alteraciones del microbioma que recibieron antibióticos o probióticos y no tuvieron resultados de embarazo diferentes a los del grupo control.[9]
«Asociación no es causa. Es necesario investigar más, pero por ahora estamos lejos de poder decir que el análisis del microbioma debe considerarse dentro de la práctica clínica usual», expresó.
5. Transferencia de un solo embrión y cambios del estilo de vida
En las últimas 3 décadas los centros de fertilidad que integran el Registro Latinoamericano de Reproducción Asistida (RLA) redujeron de manera notoria la transferencia de embriones en cada ciclo, lo que disminuyó la incidencia de partos múltiples. En 1990, por ejemplo, 6 de cada 10 transferencias involucraban 3 o más embriones, proporción que bajó a 13,5% en 2018. Asimismo, las realizadas con un solo embrión aumentaron de 13,8% a 30,4% en el mismo periodo.
Es un dato alentador. Sin embargo, el Dr. Castro considera que aumentar la proporción de transferencias de 1 solo embrión, incluso en mujeres mayores de 35 años, podría ser una estrategia ventajosa, porque transferir más de uno «roba posibilidades. Hay estudios que muestran que aparte del hecho terrible de que los embarazos múltiples producen una proporción de complicaciones muchísimo mayores tanto para la madre como para los bebés, si transfiero un embrión y la persona no se embaraza y le transfiero un segundo embrión, la suma de las posibilidades es mayor que si le transfiero dos embriones inicialmente», manifestó.[9] Y un factor decisivo para apuntalar esta estrategia es la vitrificación y el diagnóstico genético preimplantacional: «Si tengo embriones normales que puedo guardar sin que se perjudiquen, ¿para qué voy a poner otros embriones de entrada?».
Por último, los especialistas refuerzan que ya quedó atrás el tiempo en que la mujer con problemas de fertilidad se ponía por completo en manos del especialista y no implementaba cambios personales. «Los hábitos saludables llevan a una mejor función ovárica y a una mejor receptividad del endometrio. Cuando vas a correr una carrera, si no te entrenas, no vas a tener buenas oportunidades, sobre todo con más edad. La alimentación, el manejo del estrés, el ejercicio físico, el yoga y la meditación son muy importantes para reprogramar al organismo», aseguró el Dr. Pasqualini. Evidencia preliminar sugiere que el cumplimiento de patrones alimentarios saludables o intervenciones basadas en atención plena (mindfulness) mejoran el éxito de las técnicas de fertilización asistida, aunque se requieren más estudios.[11,10]
En el caso puntual del exceso de peso en mujeres mayores de 35 años los cambios en la alimentación quizá no sean suficientes para producir cambios con la premura que requiere compensar el efecto del paso del tiempo sobre la fertilidad. Un reciente estudio retrospectivo en una cohorte de más de 14.000 pacientes de España y Portugal examinó la cuestión y concluyó que para lograr beneficios clínicos en términos de éxito de la fertilización asistida se requieren reducciones considerables en el índice de masa corporal en un lapso corto (p. ej., 3 kg/m2 en 3 meses para quienes tienen de 35,75 a 37,25 años o 4 kg/m2 para aquellas entre 37,50 a 39 años y 5 kg/m2 en las mayores de 39,25 años).[13] Desafiante, pero todavía posible.
Un panorama integral: otros factores en la reproducción asistida
Ante el desarrollo y aplicación de las nuevas tecnologías resulta importante prestar atención a múltiples factores que pueden o no converger, pero que son parte del día a día de los especialistas en reproducción asistida y sus pacientes.
Por ejemplo, las interpretaciones de las tasas de éxito de las estrategias de reproducción asistida. Es decir, comparar la tasa de éxito de un centro con otro es difícil debido a todas las variables involucradas, incluidos los criterios de selección de cada centro y las características de los pacientes. En general, cuantos más ciclos de reproducción haya realizado un centro, más válidos serán los números. A la par, una de las principales tasas a considerar es la tasa de natalidad, porque esto representa el objetivo final del paciente y del médico.
Además, en este contexto se recalcan otros factores contribuyen al éxito de la técnica de reproducción asistida, aquellos propios de la paciente. Por ejemplo, la edad, el peso, las causas de la infertilidad y las comorbilidades que puedan presentar.
A la par, las parejas que utilizan técnicas de reproducción asistida, aún cuando son exitosas, conllevan un impacto psicológico tanto del impacto de la infertilidad, que se suma al efecto del tratamiento hormonal y el embarazo. Por ejemplo, una revisión sistemática con 14 estudios, publicada en 2022, encontró que, a pesar de la importancia de considerar y dar seguimiento a las variables psicológicas en la infertilidad, pocos estudios vigilan y evaluan la efectividad de estas intervenciones.[14]
Por otra parte, también puede ser necesario monitorear en el tiempo a las mujeres que realizaron estos tratamientos, incluyendo la estimulación ovárica, aunque no existen guías establecidas. Por ejemplo, de acuerdo con datos de la cohorte nacional danesa ART-Couple II (DANAC II) con mujeres que utilizaron técnicas de reproducción asistida en clínicas de fertilidad públicas y privadas.[15]
